ПАНТОТЕНОВАЯ КИСЛОТА

ПАНТОТЕНОВАЯ КИСЛОТА [витамин В3, D-( + )-3-(2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутириламино)пропионовая к-та, 3-(N-пантоиламино)пропионовая к-та] HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH, мол. м. 219,24; один из витаминов группы В. Неустойчивое, гигроскопич., светло-желтое, вязкое, маслообразное в-во; 3525-65.jpg +37,5° (вода); хорошо раств. в воде, метаноле, этаноле, этилацетате, диоксане, пиридине, плохо - в диэтиловом эфире и высших спиртах, практически не раств. в бензоле и хлороформе. Для Са- и Na-солей пантотеновой кислоты т.пл. 193,5-195 и 122-124°С, 3525-67.jpg +25-28,5 и +27-29° (вода) соответственно. Соли пантотеновой кислоты-бесцв. кристаллы; хорошо раств. в воде, хуже - в метаноле и этаноле, практически не раств. в ацетоне, диэтиловом эфире и хлороформе; устойчивы на воздухе и в водных р-рах в интервале рН 5,5-7,0, в кислой или щелочной среде гидролизуются до b-аланина H2NCH2CH2COOH и пантолактона (ф-ла I) или пантоевой к-ты НОСН2С(СН3)2СH(ОН)СООН (2,4-дигид-рокси-3,3-диметилмасляная к-та).

3525-66.jpg

Биол. активностью, подобной пантотеновой кислоте, обладают пантотени-ловый спирт и пантетин. Пантотсниловый спирт (панто-тенол, N-пантоил-3-аминопропанол)-бесцв. вязкая гигроскопич. жидкость, 3525-68.jpg +29,5° (вода), легко раств. в воде, метаноле и этаноле, хуже - в эфире, устойчив при рН 3-5; пантетин [бис-(N-пантотеноил-2-аминоэтил)дисульфид] [HOCH2C(CH3)2CH(OH)C(O)NH(CH2)2C(O)NH(CH2)2S]2 -вязкая жидкость, 3525-69.jpg +17° (вода), легко раств. в воде, метаноле и этаноле, практически не раств. в эфире, хлороформе, ацетоне, бензоле.

Пантотеновая кислота по хим. св-вам - типичный представитель гидрокси-кислот, может образовывать разл. производные как по карбоксильной группе (сложные эфиры, амиды, хлорангид-рид, азид, соли), так и по гидроксильной группе (сложные и простые эфиры).

Витамин синтезируется зелеными растениями, микроорганизмами, в т.ч. микрофлорой млекопитающих (авитаминозы, связанные с отсутствием пантотеновой кислоты, у человека поэтому обычно не наблюдаются). Особенно богаты пантотеновой кислотой печень (7-11 мг в 100 г) и почки (3,4-4,7 мг) высших животных, эмбриональные клетки (желток 2,7-7,0 мг), злаки (1,0-2,6 мг). В процессе хранения продуктов и их обработки потери витамина составляют 25-50%. Потребность в пантотеновой кислоте у высших животных составляет 0,1-2,5 мг/кг массы. Признаки дефицита пантотеновой кислоты у человека неспецифичны. У животных отмечается задержка роста, дерматит, выпадение шерсти, поражение желудочно-кишечного тракта, адреналовой системы (вырабатывает и выделяет в кровь катехолами-ны) и др.

Биол. роль пантотеновой кислоты обусловлена ее участием в биосинтезе кофермента А (КоА, KoASH; ф-ла II)-мол.м. 767,54; бесцв. кристаллы; хорошо раств. в воде; 3525-70.jpg 260 нм (рН 2); 3525-71.jpg 14,6·103. КоА-акцептор и переносчик разл. кислотных остатков (см. Коферменты). Реакционноспособной частью молекулы КоА является концевая сульфгидрильная группа. Ацильные группы присоединяются к коферменту при помощи тиоэфирной связи. Своб. энергия гидролиза ацил-КоА имеет большую отрицат. величину (напр., для гидролиза ацетил-КоА она составляет 31,4 кДж/моль). Таким образом кофермент переносит ацильные группы, подобно тому как АТФ переносит активир. фосфорильные группы. Для КоА характерно тиолдисульфидное взаимод. (RS—SR + + R'SH3525-73.jpgRS—SR' + RSH), а также регуляторные воздействия на ряд ферментативных р-ций (особенно на регулирующих соотношение КоА/ацил-КоА).

3525-72.jpg


Внутриклеточный КоА-источник 4'-фосфопантетеино-вой группировки—O(HO)P(O)OCH2C(CH3)2CH(OH)C(O)NH— —CH2CH2C(O)NHCH2CH2SH, к-рая ковалентно связывается фосфоэфирной связью с остатком ссрина в фосфопанте-теинпротеидах, выполняющих ф-ции ацилпереносящих белков (аналогично КоА). Эта р-ция катализируется фосфопантетеин-трансферазой, осуществляющей гидролиз КоА и перенос 4'-фосфопантетеина к апоформе мульткфермента (напр., синтетазы жирных к-т) с образованием активного фермента. Этот же фермент катализирует отщепление 4'-фосфопантетеина от фосфопантете-инпротеида.

Пантотеновая кислота в виде КоА участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, в коре надпочечников стимулирует образование кортикостероидов.

Биосинтез пантотеновой кислоты осуществляется из пантоевой к-ты (она синтезируется из 2-оксоизовалериановой кислоты) и р-аланина.

Биосинтез КоА из пантотеновой кислоты происходит в разл. органах в тканях и включает образование промежут. 4'-фосфопанте-теина (III):

3525-74.jpg

АДФ-аденозиндифосфат, Р-остаток фосфорной к-ты, PP-остаток пирофосфорной к-ты Фермент, катализирующий первую р-цию (АТФ: D-панто-тенат-4'-фосфотрансфераза) является регуляторным и осуществляет также фосфорилирование пантетеина.

Катаболизм KoA у высших животных на первых стадиях осуществляется неспецифическими деацилазами и фосфа-тазами до 4'-фосфопантетеина или пантетеина. Пантетиназа, активность к-рой особенно высока в почечной ткани, гидро-лизует эти катаболиты до 4'-фосфопантотеновой к-ты, пантотеновой кислоты и цистеамина H2NCH2CH2SH, являющихся конечными продуктами в катаболизме KoA у животных.

Большинство микроорганизмов являются пантотенатпро-тотрофными, т. е. осуществляют биосинтез пантотеновой кислоты. Ее катаболизм у микроорганизмов начинается с гидролиза витамина до D-пантоевой к-ты и 3525-75.jpg-аланина; D-пантоевая к-та в последовательных р-циях превращ. в D-4-оксопантоевую, D-3,3-диметиляблочную и далее в 2-оксоизовалериановую к-ту.

Пром. получение пантотеновой кислоты в форме ее солей осуществляют через D-пантолактон или D-пантамид, напр.:

3525-76.jpg

Выход конечного продукта ок. 80%. Необходимый для получения пантотеновой кислоты D-пантолактон получают разделением рацемата через диастереомерные соли пантоевой к-ты или ее амиды [напр., с ( —)-3525-77.jpg-фенилэтиламином, L-(+)-трео-1-(n-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиолом, (1R)-3-эндо-амино-борнеолом] либо путем биосинтеза.

Хим. методы синтеза KoA не нашли практич. применения из-за их многостадийности и низкого выхода. Разработан микробиол. синтез кофсрмента из пантотеновой кислоты с использованием бревибактерий (Brevibacterium).

Определение свободной пантотеновой кислоты и ее солей осуществляют колориметрич. методами, основанными на цветных р-циях продуктов их гидролитич. расщепления в кислой или щелочной среде, методом газо-жидкостной хроматографии производных пантотеновой кислоты и продуктов ее распада или микробиол. методами с тест-культурами. KoA определяют спектральным методом при l 260 HM, посредством колориметрич. р-ций на группы SH, с помощью ферментного анализа (с использованием 2-оксоглута-ратдегидрогеназы, фос-фотрансацетилазы и др.). Эффективное разделение и анализ пантотеновой кислоты, предшественников биосинтеза KoA, самого KoA и ацил-КоА осуществляют с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Пантотеновую кислоту применяют как лек. ср-во в виде Ca или Na-co-ли и пантенола (действующее начало этого препарата - пантотениловый спирт). Потребность взрослого человека в пантотеновой кислоте 10-15 мг/сут, в период беременности и

лактации, тяжелом физ. труде, гипертермии существенно увеличивается. Препараты пантотеновой кислоты используют внутрь, парентерально и местно при заболеваниях кожи (экзема, дерматозы и др.), интоксикациях (алкоголизм, осложнения при терапии антибиотиками), заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др., а также как добавка к кормам животных.

Лит.: Копелевич В. M., Жданович E. С., в кн.: Коферменты, M., 1973, с. 238-55; Березовский В. M., Химия витаминов, 2 изд., M., 1973, с. 57-96; Лихциер И. Б., Спиричев В. Б., в кн.: Витамины, M., 1974, с. 371-83; Мойсеенок А. Г., Пантотеновая кислота (биохимия и применение витамина), Минск, 1980; Мойсеенок А. Г. [и др.], в кн.: Метаболические эффекты недостаточности функционально связашгых В-вигаминов, Минск, 1987, с. 163-225; Mойсеенок А. Г. [и др.]. Производные пантотеновой кислоты (разработка новых витаминных и фармакотерапевтических средств), Минск, 1989.

А. Г. Мойсеенок, В. M. Копелевич.

ПраймКемикалсГрупп